目前認(rèn)為CBT的移植效果受多種因素影響，受體因素包括病種、年齡、預(yù)處理強(qiáng)度等，供體因素中zui重要是HLA相合程度和輸入的細(xì)胞數(shù)量。 1.輸入的細(xì)胞量 當(dāng)HLA不合可接受條件下，細(xì)胞量是保證CBT后植入和提高存活率zui重要因素。目前用于檢測(cè)臍血細(xì)胞量指標(biāo)分別是TNC(有核細(xì)胞總量)、CD34十細(xì)胞及GM-CFU含量。所有研究表明，CBT療效與輸注細(xì)胞量有關(guān)，直接與中性粒細(xì)胞及血小板數(shù)的恢復(fù)相關(guān)，高細(xì)胞量移植后受體造血恢復(fù)速度快于低細(xì)胞量者。達(dá)到穩(wěn)定植入和早期TRM低的細(xì)胞量閾值在惡性血液病患者為:凍存TNC量≥3.7×107/kg，融凍后輸入NC量≥2.5×107/kg，CD34十細(xì)胞數(shù)>1.7×105/kg。 在非惡性病者為:凍存TNC量≥4.0×107/kg(平均喪失細(xì)胞量約27%)，TNC量高/低的存活率分別為60%、40%，輸TNC數(shù)<3.5×107/kg者存活率極低。增加細(xì)胞數(shù)量可促進(jìn)植入和克服HLA不合的影響。高植入率與輸入CD34十細(xì)胞(>1.4×105/kg)，CD3十 和CD8十 T淋巴細(xì)胞(15.7×105/kg)量明顯相關(guān)，CD34十細(xì)胞<1.4×105/kg時(shí)植入的時(shí)間延遲4d。移植物中GM-CFU含量代表造血祖細(xì)胞含量，融凍后輸入GM-CFU量不但是預(yù)測(cè)植入速度參數(shù)，而且是影響DFS的*因素。因此，融凍后輸入GM-CFU量是選擇CBzui有用參數(shù)，要求CFU-GM>1×104/kg(約3.8%無(wú)CFU-GM)。在雙份CBT中優(yōu)勢(shì)植入單位GM-CFU明顯高于非優(yōu)勢(shì)者。 2.HLA相合程度 HLA相合程度及類(lèi)型對(duì)CBT療效影響不一:①HLA位點(diǎn)不合數(shù)增加，可導(dǎo)致植入和造血恢復(fù)延遲、aGVHD/cGVHD發(fā)生率和TRM增加、復(fù)發(fā)率減低，而增加輸入TNC量可部分克服上述的缺點(diǎn)。HLA5/6或6/6相合有較好植入。②HLA A、HLA B、HLA C和HLA DRB1是影響非血緣HSCT結(jié)果zui重要位點(diǎn)，對(duì)其他Ⅱ類(lèi)位點(diǎn)(DQB1和DP1)的作用仍有爭(zhēng)議，高分辨HLA-DRB1可改善EFS和減少aGVHD發(fā)生，HLA A全相合似乎有更好的結(jié)果。③HLAA、HLA-B、HLA-C、HLA-DRB1、HLA-DQ測(cè)序高分辨配型對(duì)CBT結(jié)果仍未定論。④惡性血液病者HLA不相合不影響存活率，而非惡性病(無(wú)須GVL)者>2個(gè)抗原不相合則嚴(yán)重影響植入和患者的存活，使GVHD發(fā)生率增加。⑤受體抗HLA抗體檢測(cè)可預(yù)見(jiàn)植入差的危險(xiǎn)性，有任一型 HLA 抗體陽(yáng)性者，慎用CBT(因可能存在識(shí)別HLA抗原分子的CD8十 CTL克隆)。 3.疾病種類(lèi) 非惡性血液病患者進(jìn)行CBT時(shí)多發(fā)生移植失敗及排斥，其相關(guān)因素是:①骨髓衰竭綜合征、遺傳性血紅蛋白病等反復(fù)輸血導(dǎo)致異基因抗原致敏;②β2-地中海貧血時(shí)骨髓造血功能亢進(jìn)，肝脾腫大;③移植前未進(jìn)行反復(fù)化療，免疫系統(tǒng)正常患者，其要求HLA相合程度高、輸入TNC量多。 4.移植時(shí)疾病狀態(tài) CMV血清學(xué)陽(yáng)性，疾病晚期或反復(fù)強(qiáng)化療(從診斷至移植時(shí)更長(zhǎng))都影響植入率、TRM、復(fù)發(fā)率及OS等。惡性血液病患者行CBT時(shí)疾病狀態(tài)影響存活率，晚期僅20%，早期/中期為38%。從診斷至移植的間隔時(shí)間長(zhǎng)短與CBT效果相關(guān)，移植時(shí)間早可防止疾病進(jìn)展，減少過(guò)度治療(放療/化療)所致組織器官毒性累積及損傷可降低TRM 和減少?gòu)?fù)發(fā)。 5.預(yù)處理及GVHD預(yù)防方案 預(yù)處理及GVHD防治方案對(duì)促進(jìn)植入、減少排斥、GVHD發(fā)生、TRM及感染等至關(guān)重要。對(duì)惡性血液病如白血病者以經(jīng)典清髓方案盡可能殺滅殘留白血病細(xì)胞，如Taka rashi等用于AML的預(yù)處理方案含Ara-C加G-CSF，以G-CSF預(yù)刺激白血病干祖/細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期及增敏Ar亂 C殺滅更多G0期腫瘤細(xì)胞，減少?gòu)?fù)發(fā)。不用ATG等強(qiáng)免疫抑制劑，無(wú)GVHD者移植后6～9周開(kāi)始遞減CsA劑量，有器官功能紊亂者以fludarabin代替環(huán)磷酰胺減少對(duì)器官的毒性等，這些措施均有利于UCBT。對(duì)非惡性疾病患者的預(yù)處理方案常加用ATG或Campath-IH;對(duì)原發(fā)性免疫缺陷病患者采用非清髓性預(yù)處理方案效果優(yōu)于清髓方案，但非清髓預(yù)處理方案不適用于CML、β2-地中海貧血、HLH和 MDS。GVHD小兒HLA全相合RUCBT時(shí)Ⅱ至Ⅵ度aGVHD和廣泛性cGVHD發(fā)生率分別為3%～20%和6%～14%，而不相合者則為20%～50%和5%～30%，低于RBMT和URBMT，與去T細(xì)胞的BMT效果相當(dāng)。HLA相合和CD3十細(xì)胞量與aGVHD發(fā)生率及嚴(yán)重度無(wú)關(guān)。成人 URUCBT 中Ⅱ至Ⅳ度aGVHD的發(fā)生率為30%～70%，cGVHD發(fā)生率為20%～50%，前者低于 BMT，但高于去 T 細(xì)胞 BMT，但Takashi等報(bào)告aGVHD/cGVHD發(fā)生率與RBMT相同。GVHD不僅延遲免疫重建和破壞黏膜屏障，而且還需額外免疫抑制治療，機(jī)會(huì)感染(OI)及感染相關(guān)死亡率(IRM)明顯增加。 6.免疫功能重建延遲 CBT后免疫缺陷主要是:①ANC恢復(fù)延遲。②移植物中缺乏足夠的成熟記憶淋巴細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞大多數(shù)為不成熟的T淋巴細(xì)胞。③胸腺功能受損(特別是合并GVHD時(shí))。④更積極過(guò)度的GVHD預(yù)防及GVHD加重了免疫損傷及延遲免疫重建等因素，導(dǎo)致CBT后3～4個(gè)月發(fā)生高感染率及TRM 。然而，CBT后小兒受體T和B淋巴細(xì)胞特異性免疫重建快于BMT，移植后2個(gè)月NK細(xì)胞量及功能已迅速恢復(fù)，移植后3～4個(gè)月B淋巴細(xì)胞恢復(fù)，并在6～9個(gè)月達(dá)正常，9個(gè)月后T細(xì)胞恢復(fù)速度與 UD2BMT相當(dāng)或更好。Parⅸman等報(bào)道，在CBT后，早期可檢出抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)，如單純皰疹病毒(HSV)早至移植后29d、帶狀皰疹病毒移植49d、CMV移植后44d可檢出。在頭3年中任一時(shí)間點(diǎn)檢出抗HSV特異性淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)可代表免疫重建成功。小于18歲的急性白血病患者UCBT后HSV特異性淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)陽(yáng)性率41.1%，其TRM、感染率及相關(guān)死亡率明顯低于陰性組。 |
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